1954년, 정신병으로 살인을 저지른 환자들만 격리 수용한 셔터 섬에서 환자 한 명이 도망치는 사건이 발생한다. 이 사건을 조사하기 위해 두 명의 연방 보안관이 파견되고, 그들은 도망친 환자가 남겨둔 의문의 암호와 흔적들을 단서로 환자의 행방을 뒤쫓는다. 그러던 중에 연방 보안관들은 셔터 섬의 관리 조직이 수용된 환자를 대상으로 경안와 전두엽 절제술(눈을 통해 송곳을 넣어 뇌의 일부를 절단하는 수술)을 불법적으로 시술한다는 정보를 입수하게 되고, 이 시술에 대한 구체적은 정보를 얻기 위해 병동의 환자들과 병동 관련자들을 찾아 조사한다. 그러나 마침 몰아닥친 거대한 폭풍으로 육지와의 연락마저 끊어진 상태에서 두 연방 보안관은 병원 배후 세력이 이 일을 방해하고 있다는 사실을 알아차린다. 두 연방 보안관은 생명이 위태로울 수 있는 상황에서도 사건의 정보를 얻어내기 위해 가장 위험한 C 병동에 잠입한다. 그러나 두 연방 보안관은 폭풍으로 무력화된 병동의 치안 시설을 뚫고 쏟아져 나온 정신병자들과 맞닥뜨리게 되고, 최대의 위기를 맞는다....
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